1、体外诊断试剂临床试验数据库的递交应注意哪些问题致众整理

按照申报资料要求，自2022年1月1日起，所有通过临床试验路径进行临床评价的体外诊断试剂均应提交临床试验数据库。申请人应严格按照《体外诊断试剂临床试验数据递交注册审查指导原则》的要求正确递交临床试验数据库。临床试验数据库应包括原始数据库、分析数据库、说明性文件、程序代码（如有）。

原始数据库指临床试验按照方案的要求入组的所有病例及样本信息，分析数据库指便于统计分析使用原始数据集形成的数据库，应包括用于统计分析的相应的病例及样本信息。说明性文件至少应包括数据说明文件以及统计分析说明文件。如数据库的管理或统计分析中使用程序代码的，应提供程序代码。

2、抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂研发时基因突变位点的覆盖范围应考虑哪些因素

对于抗肿瘤药物的非原研伴随诊断基因突变检测试剂，在产品研发时应充分考虑产品设计中基因的选择和位点的覆盖范围。如该基因针对相同的伴随诊断用途（如相同的伴随药物）已知有多种突变位点，则后续产品设计时应结合产品风险受益分析充分考虑突变位点的覆盖程度，不应为了产品评价的易操作性随意缩小位点的检测范围。例如KRAS基因突变用于肿瘤伴随诊断时，因为其为负向伴随诊断基因检测且与药物不良反应相关，突变位点覆盖不足可能增加患者风险，产品设计时应充分参考原研产品或药物临床试验的基因覆盖情况。

3、体外诊断试剂临床试验设计中受试者入组排除标准应如何制定

体外诊断试剂临床试验中应根据产品预期用途中的适用人群和适应证设定合理的受试者入组和排除标准。应当注意：临床试验受试者应来自产品预期用途所声称的适用人群（目标人群）和适应证，如具有某种症状、体征、生理、病理状态或某种流行病学背景等情况的人。非目标人群入组可能引入受试者选择偏倚，导致临床试验结果不能反映产品的真实情况。

例如，用于某种疾病辅助诊断的体外诊断试剂，临床试验中不应随意入组大量无症状健康受试者，不当的入组标准可能导致产品临床灵敏度与特异性评价偏离产品的真实性能。

4、体外诊断试剂临床试验中对产品说明书的关注点有哪些

体外诊断试剂临床试验设计和执行过程中，应特别关注临床试验过程中的操作细节与相关产品说明书的一致性，无论是试验体外诊断试剂还是对比试剂、复核试剂，临床试验中应特别关注的说明书内容包括预期用途、适用样本类型、样本抗凝剂、样本保存及处理要求、样本处理用配套试剂（如核酸提取试剂）及其他配套试剂、适用机型、试验方法、结果判读标准、局限性等。临床试验设计过程中应根据相关说明书规定，制定详细的标准操作规程，确保临床试验执行过程中严格按照说明书要求操作，临床试验检测过程及结果应能支持拟申报产品说明书的声称内容。

5、体外诊断试剂临床试验中是否可以进行阳性判断值/参考区间的调整

体外诊断试剂的阳性判断值/参考区间应在临床试验前完成建立和验证工作，在临床试验中应根据已经经过充分验证的阳性判断值/参考区间进行检测结果的判读。如果临床试验中依据临床参考标准认为试验体外诊断试剂的阳性判断值/参考区间的设定不合理且需要调整，调整后数据无法作为确认产品临床性能的临床研究数据，可作为阳性判断值/参考区间研究数据，调整后应重新入组临床病例进行临床试验。

6、未能及时续证产品，申请注册时临床评价如何考虑？（已注册产品如未能在规定时间内申请延续注册，按照法规要求，需申请产品注册。此时，临床评价可否选择原注册产品作为同品种产品，完成临床评价？临床数据应该如何提供？）

此种情形下，可选择原注册产品作为同品种产品，完成临床评价。同品种对比主要关注申报产品与原注册产品是否存在差异，如二者不存在差异，可提供的临床数据包括该产品上市前和上市后的临床数据，包括上市后不良事件在内的临床经验数据。

7、列入试验审批目录的产品是否必须在境内开展临床试验

根据《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》，列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》的医疗器械，可以根据本指导原则提交境外临床试验数据，境外临床试验数据如符合我国注册相关技术要求，数据科学、完整、充分，可不在境内开展临床试验。

8、临床试验采用平行对照设计时，对照器械如何选择

对于治疗类产品，选择阳性对照时，优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品。如因合理理由不能采用已上市同类产品，可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方法。标准治疗方法包括多种情形，其中包括药物治疗等。在试验器械尚无相同或相似的已上市产品或相应的标准治疗方法时，若试验器械的疗效存在安慰效应，试验设计需考虑安慰对照，此时，尚需综合考虑伦理学因素。若已上市产品的疗效尚未得到临床公认，试验设计可根据具体情形，考虑标准治疗方法对照或安慰对照，申请人需充分论证对照的选取理由。

9、境外临床试验数据如何接受

境外临床试验数据是指，全部或同期在境外具备临床试验开展所在国要求条件的临床试验机构中，对拟在中国申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全有效性进行确认的过程中所产生的研究数据。根据《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》，境外临床试验应遵循伦理、依法、科学原则，接受境外临床试验资料时应重点分析评价技术审评要求差异、受试人群差异、临床试验条件差异等因素对临床试验结果的影响，当境外试验数据符合我国注册相关要求，数据科学、完整、充分时，可予以接受。

10、如何选择医疗器械临床评价路径

《医疗器械监督管理条例》规定，开展医疗器械临床评价，可以根据产品特征、临床风险、已有临床数据等情形，通过开展临床试验，或者通过对同品种医疗器械临床文献资料、临床数据进行分析评价，证明医疗器械的安全性、有效性。注册申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》判定是否需要开展临床试验，并结合近期我中心发布的“《医疗器械分类目录》子目录相关产品临床评价推荐路径”的通告，选择适宜的临床评价路径。

11、体外诊断试剂包装规格的变更申请，需要提交什么资料致众整理

体外诊断试剂包装规格发生变化，应详细描述变更前后包装规格的差异，根据具体差异，识别所有相关的潜在风险，并针对这些风险因素进行分析和验证。例如：变更前后包装规格的反应形式（如毒品类检测产品）、反应膜条大小（如PCR扩增杂交法产品）存在差异，应提交变更后包装规格的分析性能评估资料；变更前后包装规格的装量或容器发生显著变化，导致其蒸发、损耗等风险增加，应考虑产品的货架有效期、使用稳定性及校准频率等是否发生变化。

12、定性检测试剂干扰试验结果是否可仅采用阴阳性表示

干扰试验一般采用配对比对的方式，比较含有高浓度干扰物质的样本与不含或含正常浓度干扰物质样本（对照）检测结果的差异。对于结果无量值数据的定性检测试剂，干扰试验结果可仅采用阴阳性表示，但是应注意研究用样本需包含弱阳性水平；对基于量值数据（如OD值、Ct值或计数结果等）进行阈值判断的定性检测试剂，建议对量值数据进行差异分析，而不是仅采用阴阳性表示干扰试验的结果。

13、企业需否对新冠病毒核酸检测试剂进行变异株影响评价

为满足疫情防控的需要，对于所有新冠病毒核酸检测试剂，无论是上市前还是上市后，企业均应持续关注病毒变异情况，并主动进行新冠病毒变异株检出能力的评价。如果产品处于上市前阶段，将评价结果随注册资料一并提交。如果产品已经上市，企业需要配合新冠病毒变异株检出能力评价工作组，定期提交评价资料。

14、什么是体外诊断试剂的检测系统

体外诊断试剂的检测系统是指由样本处理用产品、检测试剂、校准品、质控品、检测设备等构成的，可完成样本从处理到最终结果报告所有阶段的组合。整个检测系统经过充分的安全有效性评价并获得批准。

体外诊断试剂在产品注册过程中，可能未包含完成检测的所有其他产品，此时需要将配套的产品在说明书中予以明确，确保检测过程按照所有配套产品组成的检测系统进行。例如，对于不包括提取试剂的核酸检测试剂，在性能评估和临床评价过程中，均需采用说明书声称的配套提取试剂。

15、肿瘤标志物相关试剂的管理类别进行了哪些调整

国家药监局于2020年10月发布了关于调整《6840体外诊断试剂分类子目录（2013版）》部分内容的公告（2020年 第112号），对部分用于治疗监测的肿瘤标志物相关试剂管理类别调整为第Ⅱ类，《6840体外诊断试剂分类子目录（2013版）》中用于辅助诊断用途的肿瘤标志物相关试剂，未进行类别调整，继续按照第Ⅲ类管理。

16、用于肾功能衰竭患者的血液净化产品生物学评价应如何考虑

根据现行GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准，总体生物学评价应考虑以下方面：（1）制造所用材料；（2）预期的添加剂、工艺污染物和残留物；（3）可沥滤物质；（4）降解产物（如适用）；（5）其他组件及其在最终产品中的相互作用；（6）最终产品的性能与特点（7）最终产品的物理特性，包括但不限于：多孔性、颗粒大小、性状和表面形态。根据产品临床预期用途，产品的生物学评价应考虑累计作用时间，按照外部接入器械与循环血液持久接触要求进行。如果产品采用全新材料，或可能含有致癌性、致突变性和/或生殖毒性物质，还建议在风险评定中考虑相关终点。

17、一次性使用注射笔用针头产品，针头与注射笔的适配性需要验证哪些项目

注册申请人 应提供申报产品与注射笔 功能适配性 相关验证资料，一般包括 针座装配、剂量准确度、针座拆卸扭矩等。通过施加规定的扭矩将针头连接到注射笔，通过剂量精度测试 确认临床相关的 流体通路的完整性，测量并记录针座的拆卸扭矩。此外，对于所验证产品数量应提供合理性说明，明确置信度、可靠性等参数。

18、有粘胶背衬的聚氨酯泡沫敷料是否符合免于进行临床评价的第三类医疗器械目录中的“聚氨酯泡沫敷料”

有粘胶背衬的 聚氨酯泡沫敷料 被收录在《免于临床评价医疗器械目录》内。需要注意的是，豁免临床评价不包括以下几种情况：一、宣称可以促进上皮化、引导组织再生、促进伤口愈合、减轻疼痛、止血、减少疤痕、防粘连等作用的产品；二、宣称可以用于体内伤口、三度烧伤、感染创面、坏死组织较多的创面、发生创面脓毒症的患者等情况 的产品；三、含有活性成分的产品：如药品/药用活性成分、生物制品/生物活性成分、银、消毒剂等；四、其他新型产品。

19、应用纳米材料的医疗器械，应如何对其风险进行评估

对应用纳米材料的 医疗器械进行风险评估 需根据GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》、YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》和《医疗器械产品 受益-风险评估 注册技术审查指导原则》等文件，考虑纳米材料从器械释放的可能性、暴露剂量、暴露途径、接触部位和暴露时间等风险因素。风险评估最重要的因素 是纳米材料从医疗器械中释放的可能性。风险评估应分阶段、有步骤进行，考虑暴露评估（纳米材料释放）、纳米材料分布及持续存留、环境转化 和危害识别，并最终 根据产品的适用范围 是否 给患者带来足够的受益 来综合考虑产品风险。

20、高通量血液透析器产品的清除率检测中β2微球蛋白清除率试验条件如何确定

清除率是透析器的主要功能参数，也是评价透析器质量的关键指标。常用尿素、肌酐、磷酸盐、维生素B12 作为评价透析器 清除性能的指标，对于高通量透析器还应提供β2微球蛋白的清除率性能测试和临床评估资料。根据强制性行业标准YY 0053《血液透析及相关治疗 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》规定，高通量血液透析器应在临床常用血液流速下，可以选择单一血液流速，评价β2微球蛋白清除率。

21、增材制造口腔修复用金属材料热处理工艺如何考虑致众整理

以激光选区熔化增材制造工艺为例，需先明确产品的热处理工艺方法及热处理参数，并对热处理方法的适宜性进行评估及验证，明确热处理参数，包括升温时间、保温时间、保温温度等的确定依据，以及热处理后结果的可接受准则。

22、椎间融合器力学性能如何进行最差情形样品的选择

应考虑不同型号规格融合器的植骨区尺寸、侧孔尺寸、倾角、长度、宽度和高度等因素对产品力学性能的影响，同时力学性能指标不同时，如压缩、压缩剪切、扭转等，最差情形样品的型号规格也可能不同，结合颈椎和胸腰椎椎间融合器动静态力学性能试验方法和加载方式，综合考虑椎间融合器最差情形样品的选择。

23、符合YY 0341.1附录B材料制成的产品是否可豁免生物学评价

生物学评价是不能豁免的，可以通过等同性比较，证明申报产品与已上市产品具有相同的生物相容性，从而确定申报产品生物学试验的减化或免除。对于符合YY 0341.1附录B的材料，虽然是临床使用证明可接受的材料，但仍需通过等同性比较，如论证生产过程是否引入新的生物学风险，两者的生产过程包括加工过程、灭菌过程、包装等是否相同，因为生产过程也可能会引入新的有害物质，例如灭菌剂、加工助剂、脱模剂等残留物，若经过评价，生产过程不引入新的生物学风险，则可以豁免生物学试验。

24、骨科产品主要原材料牌号是否可通过变更注册申请变更

经过验证和确认，在产品各项性能指标不降低的前提下，申请人可通过变更注册程序，申请变更已批准产品的主要原材料牌号。同时，鼓励对聚醚醚酮、氧化铝氧化锆复合陶瓷、高交联超高分子量聚乙烯等植入材料进行主文档备案，以避免重复验证。

25、增材制造口腔修复用金属粉末与打印参数匹配性如何考虑

需要考虑金属粉末与打印参数匹配性涉及粉末的生产工艺及打印设备的关键工艺参数。以激光选区熔化为例，需要提交关键工艺原理及选择依据，例如：电极感应熔化气体雾化、等离子惰性气体雾化、真空感应熔化气体雾化、等离子旋转电极雾化等，提交关键工艺参数的验证资料，例如：气压、流速和温度、气雾化喷嘴的内径和喷射角度、气雾化塔压力和氧含量、旋转电极雾化工艺的电流和转速等。与打印设备关键工艺参数的匹配性，需要考虑激光功率、光斑直径、扫描速度、扫描间距、铺粉厚度、打印方向、气氛保护、支撑结构、成形室温度等方面的研究验证。

26、血管内导管在什么情况下需提供流量研究资料

（1）如果血管内导管产品的说明书/标签或其他资料中有标称流量，需提供流量的相关研究资料。

（2）对于向体内输注药液的导管，如中心静脉导管，需对流量/流速进行规定，同时在技术要求中制定流量/流速要求。

（3）流量试验方法可参考YY0285.1《血管内导管 一次性使用无菌导管 第1部分：通用要求》附录如申报产品灌注压力超过10kPa，可由申请人建立相适用的试验方法。

27、宣称适用于硅水凝胶接触镜的接触镜护理产品，需要哪些特殊的注意事项

相对于普通的水凝胶接触镜，硅水凝胶接触镜具有特殊的理化性能。根据YY 0719.5《眼科光学 接触镜护理产品 第5部分 接触镜与接触镜护理产品物理相容性的测定》要求，需单独进行护理产品与硅水凝胶接触镜的相容性试验。在接触镜相容性试验中，需选择已上市的有代表性的硅水凝胶接触镜进行研究并提交验证资料。产品技术要求中需明确检测使用了硅水凝胶接触镜，并提交自检报告或有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告作为支持性资料。

28、疝修补补片在制定拉伸强度和拉伸伸长率性能指标时需注意哪些方面

（1）若材料设计、编织工艺等原因导致补片拉伸强度具有各向异性，需分别制定纵向、横向拉伸强度。

（2）建议制定人体生理条件可能受到的最大腹壁拉力下的拉伸伸长率。拉伸伸长率的接受标准需结合人体天然腹壁的伸长率情况及补片的实测数据制定。

29、当利用已上市同类器械的生物学试验数据进行生物学评价时，哪些因素可能影响生物相容性风险

（1） 影响生物相容性风险的主要因素有：产品的材料化学组成（包括各组成材料比例）、产品物理结构、表面特性、生产工艺、灭菌方法、原材料供应商及技术规范、液体类产品/湿态保存类产品还需考虑内包装材料。

（2）若受试品与申报产品在以上所列可能影响生物相容性风险的因素中存在不一致的情况，则需提供充分的理由和证据支持所提交的试验报告适用于申报产品，必要时补充相应的生物学评价资料，如可沥滤物分析及毒理学风险评定资料、相关生物学试验项目的补充试验等。

30、细胞毒性评价中定量评价和定性评价的选择原则是什么

细胞毒性的定量评价可以客观地对细胞数量、蛋白总量、酶的释放、活体染料的释放、活体染料的还原或其他可测定的参数进行定量测定，不易受到试验者主观因素的影响，具有相对高的灵敏性且有明确判定限，目前MTT定量法是国内普遍应用的方法。相对而言，细胞毒性的定性评价具有更多的评价者主观性，更适合筛选用途。

31、产品的结构及组成中是否能够体现非医疗器械部件

对于不作为医疗器械管理的产品部件，不能单独申报注册，但可以作为医疗器械的组成部分体现。

如果申请人将该部件作为医疗器械的组成部分申报，应将其视为整体的一部分进行评价，因此该部件应随整机一同进行相应的验证、确认（包括检测），如符合要求可以体现在产品注册证书的结构及组成中。如果申请人未申报该部件作为产品组成，或未将该部件随整机一同进行验证、确认，则不能体现其作为产品组成部分。

32、有源产品变更增加型号，是否必须进行检测

注册人如果要申请变更注册增加产品型号，首先应确认所申请增加的型号与原有型号是否可作为同一注册单元，属于的才可以申请变更增加。在不涉及新的强制性标准的情况下，应当按照典型性型号的判定原则来进行判断，如原有型号可代表新增型号，则无需再对新型号进行检验；如原有型号的检验报告中有部分项目可代表新增型号，则此部分内容无需重复检验，其他未涵盖的内容应当提供新型号的检验报告。如涉及新的强制性标准，则需提供新增型号能够符合新标准的检验报告，如原有型号可代表新增型号，也可提交证明原有型号符合新标准的检验报告。

33、医用内窥镜如何选择典型型号进行检验

一般情况下，同一注册单元内医用内窥镜的检测典型性选择应考虑以下因素：如视向角存在差异，应选择视向角最大的型号；如视场角存在差异，应选择视场角最大和最小的型号；对不同内径、外径和工作长度的，应选择直径最小的和细长比（即：长度/直径的比值）最大的型号，含有工作通道的产品，此处考虑的直径应为插入部外径减去工作通道内径；如角分辨力等光学性能指标存在差异，应选择要求最高的型号。

34、有源医疗器械组合产品是否可以免于临床评价

如果有源医疗器械组合产品中每个单独的模块都是属于《免于临床评价医疗器械目录》中的产品，并且申请人能够证明各单独模块的组合不存在相互影响，且临床用途未超出《免于临床评价医疗器械目录》的范围，那么就可以认为该产品是多个功能模块的简单组合，可以按照《免于临床评价医疗器械目录》的要求对不同模块分别进行评价。同时，申请人还应评价模块组合可能带来的其他风险。

35、超声软组织切割止血刀头可否连接其他厂家主机、换能器使用

超声软组织切割止血设备，主机、换能器、刀头的匹配性对产品安全有效性有很大的影响，各部分设计开发需要作为一个整体来统筹考虑。即使在设计开发时与其他厂家已获准上市产品的配合使用进行了充分的验证、确认，但如果对对方的设计变更情况不能及时掌握，就无法对设计变更进行系统分析，可能会出现匹配性不好的问题，从而引入安全有效性风险。因此，除非刀头和主机、换能器的注册申请人有明确的合作关系，可以确保对彼此产品设计变更能做到系统分析, 否则是不允许刀头和其他厂家的主机、换能器配用的。

36、磁共振成像系统多个接收线圈联合使用时，注册资料应注意哪些问题

应注意如下问题：在综述资料中应说明线圈联合使用时的组合方式、患者摆位方式以及对应的患者扫描部位；研究资料中提供信噪比、均匀性、二维扫描层厚、空间分辨力、鬼影等性能研究资料；产品技术要求除单个线圈的性能要求外，还应包括多线圈联合使用时的性能要求；临床评价资料应结合适用的扫描部位对联合线圈进行评价。

37、植入式心脏除颤器及同类产品关于GB 16174.2-2015的引用问题

植入式心脏除颤器及同类产品在产品技术要求已引用GB 16174.1和YY 0989.6标准的情况下，尽管植入式心脏除颤器具有起搏功能，但因YY 0989.6中已充分考虑到了植入式心脏除颤器所具有的起搏功能并作出了相应规定，所以无须引用GB 16174.2标准。

38、大型影像设备如提供第三方生理门控信号接口，注册资料中应注意哪些问题

大型影像设备（如CT、MR、PET/CT等），如提供第三方生理门控接口（但不含门控设备），例如：呼吸门控接口、心电门控接口等，应在综述资料中明确可配合使用的第三方门控设备的相关要求，例如连接方式、接口/数据类型等，如果是专用接口，还应明确可配合使用设备的制造商、产品型号等。研究资料应提供配合第三方设备测试的验证确认资料。技术要求中应明确连接方式、接口/数据类型，和门控相关的技术指标应进行检测。

39、配合计算机使用的有源医疗器械，如何避免计算机配置升级导致的频繁许可变更注册

产品技术要求中对计算机配置进行描述时，如CPU频率、存储空间、内存空间、显示器分辨率等，可描述配置的最低要求。计算机配置升级时，可通过质量管理体系控制进行相关设计更改的验证。不涉及产品技术要求变化的，可不进行许可事项变更注册。

40、已注册CT设备的高压发生器增加型号，是否可作为同一注册单元申报

如果高压发生器增加型号，整机性能实质等同，原则上可作为同一注册单元。口腔锥形束CT设备的X射线组合式机头增加型号的情形，可参照执行。

41、PCR检测设备的临床项目分析性能研究中，评价用的试剂是否必须为已上市试剂

PCR检测设备的临床项目分析性能研究，其目的是为了评价设备和试剂整个检测系统在代表性临床项目上的分析性能，评价用的配套试剂应为成熟可靠的试剂。一般应当采用已上市试剂进行研究。如确无已上市试剂，可以采用未上市但已定型的试剂进行研究。

来源：CMDE