（原创 2018-05-17 CMDE 中国器审）

        2018年4月11日，美国FDA 批准了IDx公司IDx-DR糖尿病视网膜病（以下简称“糖网”）筛查软件，该软件基于眼底照片检测成年糖尿病患者糖网症状的严重程度，并提供是否需要转诊的检查建议。这是美国FDA批准的第一款采用新一代人工智能技术的糖网筛查软件产品，了解其审评审批过程有助于进一步促进我国相关监管工作的开展。

        一、产品概述

        IDx-DR软件预期与拓普康NW400眼底照相机联合使用，由基层医院非眼科专业的医护人员操作，用于自动检测成年糖尿病患者糖网症状的严重程度，若高于轻度则需转诊。IDx-DR软件部署在云端，基层医护人员采集成年糖尿病患者分别以视盘、黄斑为中心的双眼眼底照片后上传至该软件，若眼底照片图像质量符合要求则软件给出分析结果：

        （1）检测到高于轻度的糖网症状，请转诊专业眼科医生；

        （2）未检测到高于轻度的糖网症状，请于12个月内再次检查。

        IDx-DR软件的禁忌症包括：（1）持续性视力丧失、视物模糊、飞蚊症；（2）曾被诊断为黄斑水肿、严重的非增生性视网膜病变、增生性视网膜病变、放射性视网膜病变、视网膜静脉阻塞；（3）接受过激光治疗、手术治疗或者眼内注射；（4）妊娠期糖尿病患者，其糖网症状发展快，遵照软件建议可能延误治疗，故IDx-DR软件不适用于快速发展的糖网。

        二、产品上市过程

        IDx-DR软件获得了美国FDA规定的突破性产品（breakthrough）资格。突破性产品必须能够为致命或不可逆转恶性疾病提供更为有效的诊断或治疗，并具有以下特点之一：采用突破性新技术，没有替代产品上市，优于现有诊疗手段，符合患者最大利益。类似于我国创新特别审批通道，美国FDA可以提前介入突破性产品申报过程，与制造商进行充分的沟通交流并给与指导，从而加快产品上市进程。

        IDx-DR软件通过重新分类（denovo）路径上市。无实质等同产品上市的全新产品在美国原则上作为三类器械管理，需要通过上市前批准（PMA）路径上市。但对于非生命支持或非显著影响患者安全的中低风险产品，可以通过重新分类（denovo）路径上市，并根据产品风险水平重新分类为二类或一类。IDx-DR软件用于轻度糖网筛查，尚达不到最高风险，故作为二类器械管理。

        美国FDA审评过程中主要关注的风险有假阳性（导致后续不必要的医学干预）、假阴性（导致诊疗延迟）和操作失效（眼底照片图像质量不符合要求）。风险控制措施包括软件验证与确认、临床研究、培训、人因确认测试、说明书、变更控制等。

        软件验证与确认应当包括技术参数（含算法）完整描述、眼底照片采集设备技术规格要求、网络安全能力要求、操作失效控制措施等资料。

        临床研究应当在预期使用场景下开展，评价指标为敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值，同一患者的多个样本应保证统计独立性，统计分析应给出每个评价指标的置信区间，应当评估用户和采集设备的变异性。

        用户培训应当明确合格眼底照片获取和处理的要求，并开展人因确认测试以证明用户培训的效果。说明书应当包括以下信息：合格眼底照片采集操作指南，软件输入输出信息，眼底照片采集影响因素的警告，结果解读的警告（含禁忌症等），临床性能总结（含研究结果及置信区间、患者人口学特征、临床使用环境等）。

        美国FDA要求企业自行制定导致产品重大变更（即影响产品安全有效性）的技术规格特征。这表明美国FDA对于深度学习为代表的新一代人工智能技术的变更控制尚未形成统一要求，根源在于“黑箱”模型的可解释性较差。

        三、产品临床研究

        FDA网站显示，IDx公司针对IDx-DR软件于2017年在美国开展了一项多中心非随机横断面观察性临床研究，用于产品在美国的注册申报。该研究共纳入10家基层临床机构，入组900名22岁以上男女糖尿病患者。与专业眼科医生给出的“金标准”相比，IDx-DR软件自动检测结果的敏感性为87.4%，特异性为89.5%。

        在此之前，IDx公司还于2012年至2014年在美国开展了一项多中心随机对照前瞻性临床研究，用于比较IDx-DR软件与眼科专家区分轻度及以下和中重度糖网的能力。该研究共纳入5家临床机构，入组600名18岁以上男女糖尿病患者。

        此外，IDx公司近年来还在荷兰开展了一项临床研究工作，共入组1415名患者，糖网严重程度采用欧盟临床判定准则，用于产品在欧盟的注册申报。

        四、参考借鉴意义

        IDx-DR软件的上市过程体现了美国FDA对于以深度学习为代表的新一代人工智能技术的监管思路：以临床需要为导向，秉持风险控制原则，促进产品和技术创新。IDx-DR软件预期供基层医疗机构非眼科专业的医护人员使用，能够有效解决美国糖网筛查资源不足的问题。同时，IDx-DR软件仅用于一部分成年糖尿病患者轻度糖网症状的筛查，风险相对不高，尽管是全新产品仍可按二类器械进行管理，但上市批准主要基于临床研究结果，并采取了必要的风险控制措施，如严格限定联用眼科相机为拓普康NW400等。另外，IDx-DR软件作为突破性产品，美国FDA与IDx公司进行了多次沟通交流，促进了产品上市进程。

        糖网筛查是新一代人工智能技术在医疗器械领域的研究热点之一，我国多家企业均已开发出相似产品并送检，目前尚无企业提交产品申报注册申请。相关企业一方面可以申请创新器械特别审批，一方面需要按照我国有关法规、指导原则的要求开展产品性能和临床评价工作，并准备相应注册申报资料。

审评二部 刘枭寅 彭亮 贺伟罡供稿

来源：CMDE